锅岛直正对大隈的才干颇为赏识。对他施以保护且大加提拔，1855年，由于大隈等人急于求成搞学政改革。结果在弘道馆发生骚乱，大隈因此退学。第二年。锅岛直正命令大隈转到兰学馆。正式成为兰学馆的教授。不久之后锅岛直正成功清除了保守派的影响，在大隈进言之后，他决定把弘道馆和兰学馆合为一体。正式列为藩内的主流学术。大隈因进言之功而就任弘道馆教授。负责向锅岛主讲西方的宪法理论，因此倍受瞩目。
自从“黑船来袭”之后，日本举国上下一片惊恐，攘夷，开国，公议，尊王各种思潮层出不穷。大隈也积极投身于维新事业中，当弘道馆骚乱结束，大隈被迫离开之后，锅岛直正授意他转而师从当时弘道馆教师，很快他双转入了兰学馆里。
因为锅岛直正善于经营，所以佐贺藩本身实力强悍，经济发达，武器新锐，军备堪称日本第一，佐贺藩士装备了七连发的西班牙式火枪，大炮队拥有阿姆斯特朗后装炮和臼炮。不光是兵器，藩士们的军装也大大领先。在戊辰战争时输入的黑色木棉制军服，毛布、橡胶制雨合羽都是当时世界水准的最新装备。在这的样的氛围下，大隈对西方科学和军事的见解，自然要高出别藩的日本人。
而今虽然担任了大藏卿，但大隈对军对军事的看重和了解，仍然不是伊藤博文能够比得了的。
在鸟羽伏见之战后，倒幕派的力量大大增长。随后，戊辰内战爆发。内战导致日本诸藩再不能选择观望的态度。于是各藩有的加入幕府，有的加入新政府。此时的佐贺藩因为大隈等人的努力宣传，藩内舆论倾向于新政府。经过考虑之后，新藩主锅岛直大决定放弃观望态度，加入新政府一方。佐贺藩的加入大大增强了倒幕军的力量。而佐贺藩本身的强悍实力使得佐贺藩虽然加入倒幕派较晚，但却后来居上，超越了其他倒幕藩国。由于佐贺藩积极参加内战，凭借自己的先进武器和强大军力在各处为明治政府作战，屡建功勋。新政府建立之后，着力取士，明治政府希望因此能提拔一些思想开放的士人，淘汰陈旧的规章和势力。同时也利于倒幕藩国瓜分新政府的权力。虽然佐贺藩是后进者。但是作战积极，功勋卓著，本身又有强大实力。藩内藩士又都思想较为开放，所以政府不敢忽视佐贺。明治元年，政府下令在各藩取士。来建立新的近代政府。大隈做为佐贺的改革名人，又曾经对长州施以援手。在调停长州的外交危机时表现很好，因此受命成为新政府的官员，出任外国事务局判事。走上了建设近代日本之路。
大隈上任之后的第一件任务是处理所谓的“浦上教徒问题。”自幕府成立以来，都严禁在日本传播基督教。庆应3年6月，长崎奉行所逮捕了68名基督教徒并且将其判罪。西方诸国对此非常不满，提出强烈的抗议。弄得幕府焦头烂额。这就是所谓的浦上教徒事件。幕府倒台之后，“浦上教徒问题”成为诸多幕府遗留的外交公案中最紧迫的一件。西方各国借着抗议浦上教徒事件，意图插手日本内政。因此公开要求新政府给这些日本基督徒平反。这件事情让新政府相当困扰。成为当时诸多外交问题中最棘手的一件。于是大隈做为事务局判事奉命去谈判此事。谈判地点设在东本愿寺的大堂。当时诸国中抗议最厉者是英国驻日公使帕克斯(sirharrysmithparkes)。帕克斯自恃英国强大，骄横跋扈，在以往与幕府的谈判中都以大喝一声开场。结果幕府方的代表总是被这一声大喝吓倒，往往胆气自落，同意在不平等条约上签字。这回与大隈谈判时也毫不示弱，谈判开始时，帕克斯大喝一声，恫吓大隈道说“我不与大隈这种身份极低之辈谈判。”当时年满31岁的大隈年轻气盛，在众国公使和同僚面前以洪亮的声音反驳道“如果阁下不愿意跟奉天皇御名而成立的新政府的代表交涉的话，直接就把您的抗议文书收回去吧！”见惯了奴颜婢膝的日本人的帕克斯大吃一惊，从而不敢小瞧大隈。接下来大隈和各国公使展开了长达6小时的辩论。精通基督教史和各国公法的大隈，在维护日本主权的问题上寸步不让，对于各国想借机干涉日本内政的企图一一予以驳斥。以雄辩击败了所有对手。打破了西方国家企图干涉日本内政的阴谋，有效维护了日本的独立和民族利益。大隈的激情雄辩折服了列国公使，在接下来的谈判中列国均放弃干涉打算。这是大隈做为明治时期著名政治家和改革者首次崭露头角。由于在东本愿寺谈判中功勋卓著，大隈被委任兼职会计官副知事。
“大隈君对清国海军的情况了解得如此清楚，是不是认为，现在帝国可以同清国开战？”伊藤博文的一句话结束了大隈重信回想自己光辉历程的思绪，将他拉回到了现实中来。
“和清国开战？伊藤君，你发疯了么？”大隈重信惊讶的看着伊藤博文，大声问道，“清国虽然腐朽，但却仍是强大的国家，日本的国力虽然有了显著的增长，但比起清国来，还差得很远，怎么可以轻易的和清国开战？”
“可刚刚您还把清国海军说得那么不堪，大隈君，”伊藤博文紧盯着大隈重信的眼睛，“这很容易给我一种这样的印象，那就是现在的日本，完全可以挑战清国，为自身谋取利益。”
ps：几年前，一大哥召集小弟开会，让本着知无不言言无不尽、言者无罪闻者足戒、有则改之无则加勉的原则畅所欲言。一小弟当真，先批评大哥整天包二奶将嫂子弃之不用，然后自我批评没经住嫂子的诱惑。大哥闻言大怒，狠抽小弟一耳光。小弟吓出一身冷汗，回家洗了个澡，戴上假发，照完镜子，疾奔外邦领事馆……
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